费城——根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心研究人员的一项临床前研究，利用CRISPR-Cas9技术敲除T细胞表面的一种蛋白质CD5基因，可以大大提高CAR - T细胞治疗包括实体肿瘤在内的多种癌症的有效性。
CAR - T细胞是一种经过改造的T细胞，可以攻击癌细胞上的特定目标。它们在一些血癌患者身上取得了显著的效果。但它们对其他癌症的疗效不佳，包括实体肿瘤癌症，如胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。研究人员一直在寻找提高CAR - T细胞疗法有效性的技术。
今天发表在《科学免疫学》上的这项研究表明，敲除CD5可能是一种主要技术。研究人员发现，这种蛋白作为一种强大的免疫检查点，可以控制T细胞的有效性，从而阐明了这种蛋白以前不为人知的作用。他们发现，在各种临床前癌症模型中，去除它可以显著增强CAR - T细胞的抗癌活性。
“我们在临床前模型中发现，CD5缺失极大地增强了CAR - T细胞对抗多种癌症的功能，”资深作者Marco Ruella医学博士说，他是血液学肿瘤学助理教授，细胞免疫治疗中心研究员，宾夕法尼亚大学医学院淋巴瘤项目的科学主任。“我们在临床前模型中观察到的显著效果表明，敲除CD5可能是增强CAR - T细胞功能的一般策略。”
该研究的第一作者是Ruella实验室的一名刚毕业的研究生Ruchi Patel博士。
免疫检查点基础知识
免疫检查点机制是一种调节开关，有助于防止免疫反应变得过于强烈，从而导致附带组织损伤。癌症经常劫持这些机制来抑制抗癌免疫反应。
科学家们已经确定了几种主要的免疫检查点蛋白，包括PD-1和CTLA-4，它们是最早成功的免疫检查点抑制剂疗法的靶点，包括易普利姆单抗、纳武单抗和派姆单抗。虽然研究人员正在研究这些蛋白质的基因缺失以增强CAR - T细胞疗法，但科学家们相信还有其他尚未发现的免疫检查点机制可以被癌症利用。
聚焦CD5的战略
在研究CD5在CAR - T细胞中的作用之前，研究人员最初将CD5作为肿瘤靶点。CD5蛋白在T细胞淋巴瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病的癌性T细胞上高度表达，这两种罕见的血癌没有有效的免疫治疗选择。特别是，目前没有一种商业化的CAR - T细胞疗法被批准用于治疗T细胞淋巴瘤。
Ruella的团队首先设计了靶向携带CD5细胞的CAR - T细胞来治疗这些恶性肿瘤，但很快意识到他们需要删除CAR - T细胞中的CD5，以防止CAR - T细胞相互杀死，因为CAR - T细胞自然表达CD5。因此，他们使用CRISPR-Cas9技术，删除了CAR - T细胞中的CD5基因，这样工程细胞就不会互相攻击。在实验室实验中，CAR - T细胞中CD5的敲除被证明极大地提高了它们治疗各种T细胞恶性肿瘤的有效性。
然而，研究人员很快意识到，CD5缺失能够广泛增强多种CAR - T产品对液体和实体癌症的抗肿瘤作用。当研究人员在CAR - T细胞中测试cd5敲除策略时，他们在实验室研究中发现了类似的有效性改进，CAR - T细胞被设计成针对其他非cd5携带的癌症，包括b细胞白血病和淋巴瘤，胰腺癌和前列腺癌。他们观察到CAR - T细胞的增殖和存活增加，以及癌细胞杀伤活性增加，这些效果超过了敲除已知免疫检查点蛋白PD-1后观察到的效果。研究人员还发现，敲除CD5可以提高其他T细胞的抗癌活性，再次表明CD5是这些细胞中重要的免疫检查点蛋白。
在这项研究中，研究小组详细阐述了CD5敲除的分子机制，表明它增强了与T细胞激活和细胞杀伤效率相关的基因的活性。通过分析肿瘤活检的大型数据库，研究人员还将T细胞中相对较低的CD5表达与更好的患者预后联系起来。
研究进入临床试验阶段
cd5敲除CAR - T细胞的I期临床试验将很快开始招募携带cd5的T细胞淋巴瘤患者。Ruella说:“如果cd5基因敲除策略在这样的试验中是安全有效的，那么它可以用于更广泛的癌症测试。”“我们很高兴看到这项工作‘从实验室搬到病床上’。”
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